Science：揭示H5N1血凝素的单个突变可能增加这种病毒感染人体并在人际传播的风险

禽流感病毒通常需要几个突变才能适应并在人类中传播，但当一个突变就会增加成为大流行病毒的风险时，会发生什么？

来自斯克里普斯研究所的科学家们领导的一项新研究表明，最近感染美国奶牛的H5N1“禽流感”病毒中的一个突变可能会增强这种病毒附着在人类细胞上的能力，从而可能增加人与人之间传播的风险。这一研究结果强调了监测H5N1进化的必要性。

相关研究结果发表在2024年12月6日的Science期刊上，论文标题为“A single mutation in bovine influenza H5N1 hemagglutinin switches specificity to human receptors”。

目前，没有记录在案的H5N1人际传播病例：人类感染禽流感病毒病例与密切接触受污染环境以及受感染的鸟类（包括家禽）、奶牛和其他动物有关。然而，公共卫生官员担心禽流感病毒有可能进化到在人与人之间有效传播，这可能会导致一场新的、可能致命的流行病。

流感病毒通过一种名为血凝素的蛋白附着在宿主上，其中血凝素与宿主细胞表面的聚糖受体结合。聚糖是细胞表面蛋白上的糖分子链，可以作为某些病毒的结合位点。H5N1等禽流感病毒主要通过在鸟类中发现的含唾液酸的聚糖受体（禽型聚糖受体）感染宿主。

虽然H5N1很少适应人类，但如果它们进化到能够识别人体内发现的唾液酸化聚糖受体（人类型聚糖受体），它们可能会获得感染能力，并可能在人类之间传播。

论文共同通讯作者、斯克里普斯研究所结构生物学教授Ian Wilson博士说，“监测受体特异性（病毒识别宿主细胞的方式）的变化至关重要，因为受体结合是实现传播性的关键一步。话虽如此，仅靠受体突变并不能保证这种病毒会在人与人之间传播。”

过去禽病毒适应人与人之间感染和传播的病例需要多次突变，通常至少三次。但对于从美国首次人类感染牛H5N1病毒中分离出的H5N1 2.3.4.4b毒株（A/Texas/37/2024）而言，这些作者发现，血凝素中的一个氨基酸突变就可以将特异性转换为结合人类型聚糖受体。

在这项研究中，牛指的是感染人类的H5N1病毒的直接来源---奶牛物种。重要的是，这种突变并没有被引入整个病毒，只有血凝素蛋白被引入以研究其受体结合特性。

他们在H5N1 2.3.4.4b血凝素蛋白中引入了几个突变，这些突变与之前禽流感病毒的受体特异性变化有关。

选择这些突变是为了模拟可能自然发生的基因变化。当他们评估其中的一个突变——Q226L，对这种病毒与人类型聚糖受体结合能力的影响时，他们发现该突变显著改善了这种病毒与人类细胞中的聚糖受体的结合方式。

野生型A/Texas/37/2024 (H5N1)血凝素的受体表征

论文第一作者、斯克里普斯研究所的博士后Ting Hui Lin说，“这些发现表明，这种病毒很容易进化到识别人类型聚糖受体。然而，我们的研究并没有表明这种进化已经发生，也没有表明目前仅携带这种突变的H5N1病毒会在人与人之间传播。”

相反，这些作者专注于了解Q226L等自然突变是如何产生的，以及它们可能产生的影响。

为了研究可能使H5N1 2.3.4.4b血凝素附着在人类受体上的潜在突变，Wilson及其团队与论文共同通讯作者James Paulson博士实验室合作，使用了先进的结合测定法。这些测试法是模拟病毒附着在细胞上的程度的测试，使得他们能够精确地追踪改变的H5N1血凝素如何与人类型聚糖受体相互作用。

Paulson解释说，“我们的实验表明，Q226L突变可以显著提高这种病毒靶向和附着人类型聚糖受体的能力。这种突变使这种病毒在人类细胞上有了以前没有的立足点，这就是为什么这一发现是可能适应人类的危险信号。”

然而，仅靠这一转变可能不足以实现人与人之间的传播。其他遗传变化，比如碱性聚合酶2的突变（E627K），可以增强这种病毒在人类细胞中的复制和稳定性，可能是它在人群中有效传播所必需的。

然而，鉴于与受感染动物直接接触导致的H5N1人类病例数量不断增加，这些研究结果强调了对H5N1和类似的禽流感病毒毒株进化进行积极监测的必要性。虽然没有立即引起恐慌的原因，但是这些作者强调，即使是改变H5N1与人类细胞结合方式的单一突变也不应被忽视。

Wilson补充道，“继续追踪基因变化的发生，将使我们在为传播性增加的迹象做准备方面具有优势。这类研究有助于我们了解需要注意哪些突变以及如何做出适当的反应。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Ting-Hui Lin et al. A single mutation in bovine influenza H5N1 hemagglutinin switches specificity to human receptors. Science, 2024, doi:10.1126/science.adt0180.